医学之光
第17期
透过氯氮平看清精神医学的世界
作者
船夫
前言：
氯氮平的历史和现状，是整个精神医学半个世纪以来的发展缩影。它的发现既是一座里程碑，也是一座难以逾越的山峰。关于氯氮平作用机制的不断深入研究，一直是精神医学界理论探索和药物研发的一条主线。读懂氯氮平，不失为我们认识精神医学世界的一个重要途径。近一年来，中国台湾陆汝斌教授的治疗方法和理念，在“家长圈”受到越来越多的追捧和热议；假如神经营养学说是一只杠杆的话，氯氮平就是他试图撬动精神医学地球的支点。本文章系笔者以氯氮平为切入口，尝试走进陆汝斌教授的医学世界，对他的治疗理念、方法及其效果所进行的全方位解读。（六）
氯氮平与其精神药物家族
上篇：那些精神药物是如何被“找到”的？重温精神药物研发的历史，有助于我们更加清醒地认识到精神疾病药物治疗学发展的艰难。一个无论疗效还是不良反应都优于氯氮平的新药的诞生，既要依赖于医学研究的不断进步，也要凭借一定的运气和偶然因素。我们只有深入了解了一个“好药”的来之不易，才能深刻理解为什么人们在六十年后的今天不但不放弃氯氮平，还在千方百计超适应症使用它的原因所在，才能更加珍惜它的存在和重视它的使用。
回顾精神药物的研发过程，我们发现它们都毫无例外地沿着一条“偶然发现—相似复制—构效优化—药理设计”的路线图展开，有全过程，也有其中一段。
偶然发现人类医学史上，所有石破天惊、具有划时代意义的药物，几乎无一例外都是意料之外偶然发现的，它们仿佛都来自上天的恩典和馈赠。
许多重要的精神药物也是在各种偶然之中被幸运找到的。年，澳大利亚精神病医生JohnCade，他在豚鼠模型上试验使用碳酸锂，发现豚鼠进入嗜睡状态，由此发现碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍，成为人类历史上第一个情感稳定剂，直到今天，它依然是临床使用率最高的几种情感稳定剂之一。
偶然发现—相似复制有一些药物，它们被偶然发现之后，作为先导化合物，通过相似复制，合成出新的药物。抗组胺药物就是这样陆续被发现的。在开发新的抗组胺药物过程中，有些新的化合物并不具备抗组胺功能，却被意外发现有抗精神病和抗抑郁作用。精神药物历史上具有里程碑意义的氯丙嗪、氯氮平和三环类抗抑郁药的发现，都是这样被开启的。说抗组胺药物是精神药物的鼻祖，一点也不为过。
◆20世纪初，HenryDale和助手从哺乳动物组织中提取出组织胺。年Bovet和Staub发现第一个抗组胺活性的化合物。年，罗纳·普朗克公司在研究抗组胺类药物时合成了异丙嗪，他们原本是希望从中找出抗疟疾药物。
◎异丙嗪
◆年，巴黎的外科医生HenriLaborit在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究，他使用了有镇静作用的抗组胺药，其中就有异丙嗪。当他要求Rh?ne-PoulencLaboratories合成更多的化学结构类似物后，后者送来了氯丙嗪。早在年，法国Rh?ne-PoulencLaboratories在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪。
◎氯丙嗪
◆Laborit惊奇地发现，当病人使用氯丙嗪后，手术就可以使用更少的麻醉剂，而病人术后也能得到更快的恢复。在Laborit的建议下，JeanDelay和PierreDeniker医院开展氯丙嗪治疗精神病的临床试验。躁狂的病人在服药后表现与常人无异。结果在医学界引起了轰动。年，氯丙嗪的新适应症被FDA批准了。从此，西方开始了“精神病人非住院化”运动。
氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。年，瑞士科学家合成了一种和氯丙嗪结构相似的药物，德国医生RonaldKuhn检测其神经精神药理活性，没有发现其镇静作用，但发现它有良好的抗抑郁效果。这一药品被命名为丙咪嗪，这是第一个三环类抗抑郁药物。
◎丙咪嗪
◆年,瑞士药厂WanderAG在寻找三环类抗抑郁药（TCAs）的过程中，基于抗抑郁药丙咪嗪的化学结构研发了一种新型三环类化合物,当初的描述是具有神经阻滞效应的三环类抗抑郁剂。年被正式命名为氯氮平。Bente等人发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。由此发现拉开了非典型抗精神病药物历史的序幕。
◎氯氮平
偶然发现—相似复制—构效优化01构架：多环结构
精神类药物除了氟伏沙明以外，都是两个或以上的多环化合物。
◆年代，由于神经科学和精神病学的发展，许多药企