疾病概述
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke?likeepisodes，MELAS）是一种由线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）或核DNA（nuclearDNA，nDNA）突变导致的多系统代谢性疾病，以卒中样发作、癫痫发作、认知与精神障碍、高乳酸血症、肌肉疲劳无力为主要临床特点。
临床症状
MELAS患者发病年龄跨度很大，从幼年到老年的任何年龄均可发病，发病高峰年龄在10~30岁，40岁以后首次发病的晚发成年型MELAS偶有报道。
1.卒中样发作：为该病核心症状，可出现在所有患者的任何病程阶段。急性起病，发病越早，病情越严重。主要表现为偏盲或皮质盲、癫痫发作、头痛、精神症状、失语和轻偏瘫等，上述症状可以相继或同时出现，卒中样发作数天后症状逐渐缓解，部分患者可以完全恢复。但随着发作次数增加，神经系统功能障碍逐次叠加而出现不同程度的残疾。
2.癫痫：是该病主要症状之一，出现在90%的患者，在卒中样发作期或发作间期均可以出现。同一个患者可有多种癫痫发作形式，其中单纯部分性发作伴或不伴继发全面性发作最常见。部分患者出现多种类型的癫痫持续状态。3.认知与精神障碍：是该病常见症状之一，出现在70%~90%的患者。认知障碍以记忆和理解力减退为主，记忆力以工作记忆下降更明显，伴随词语流畅性下降以及视空间障碍。精神症状主要表现为幻听、幻视、偏执和躁狂等。认知与精神障碍随卒中样发作出现阶梯性加重，在发作缓解期也缓慢进行性发展。4.头痛：是该病常见症状之一，出现在54%~91%的患者，也可以是该病的首发症状，常出现在卒中样发作期，以典型偏头痛或无视觉先兆的普通型偏头痛为主。5.运动不耐受和（或）肌无力：是该病常见症状之一。出现在73%~89%的患者。运动不耐受可以是MELAS的首发症状，尤其是儿童患者，常伴随心率加快和呼吸急促。少数患者出现四肢近端无力，个别患者出现眼睑下垂、眼外肌瘫痪，偶见呼吸肌受累。6.感音神经性耳聋：是该病常见症状，出现在75%的患者，常起病隐袭，可以是MELAS的首发症状，多为双侧，主要影响高频听力，随着年龄的增长呈进行性加重。7.周围神经病：是该病较为常见症状之一，出现在20%~50%的患者，年长以及男性患者更易出现，表现为长度依赖性感觉或感觉运动性神经病，肢体远端的感觉异常以深感觉受累为主，出现感觉性共济失调，伴随腱反射消失。8.胃肠功能障碍：是较为常见症状之一，出现在60%的患者，主要表现为纳差、腹胀及便秘，严重患者合并假性肠梗阻，出现反复发作的呕吐和腹痛症状。9.其他表现：部分患者身材矮小/生长发育迟滞。部分患者伴随1型或2型糖尿病。少数患者伴随甲状腺激素、甲状旁腺激素、生长激素等激素水平下降等内分泌异常。许多儿童或青少年患者出现体毛增多，也偶见其他皮肤损害。少数患者出现扩张性或肥厚性心肌病、Wolff?Parkinson?White综合征和心脏传导阻滞。少数患者出现局灶性节段性肾小球硬化以及Toni?Debre?Fanconi综合征等。少数患者出现视网膜色素变性和视神经萎缩。10.叠加综合征：个别患者合并出现其他类型的线粒体病综合征，如MELAS?肌阵挛癫痫伴不整红边纤维、MELAS?Kearns?Sayre综合征、MELAS?Leigh病叠加综合征等。辅助检查
1.头颅影像学：MELAS影像学有其特征性改变。卒中样发作期头颅CT显示大脑的颞、顶、枕叶皮质和临近皮质下低密度病灶，少数患者累及双侧大脑半球。可以合并双侧基底节钙化。头颅MRI显示病灶位于皮质和皮质下，呈长T1、长T2异常信号，枕叶和颞叶最容易受累，病灶不符合颅内单支大动脉流域分布。卒中样发作急性期病灶弥散加权成像（DWI）多弥散受限，皮质受累尤为明显，呈现类花边征样改变。病灶具有进展性、可逆性、多发性以及呈现“此消彼长”的“游走性”特点，卒中样发作之后常遗留局部脑萎缩、局部脑室扩大及皮质下白质异常信号。头颅MRI波谱分析显示病灶部位和脑室内脑脊液出现高乳酸峰。2.基因检测：拟诊MELAS的患者可行基因检测进一步确诊，阳性率可达95%以上。可以先筛查中国MELAS患者的热点突变，如mtDNAAG、GA及TC等变异位点，或者进行mtDNA全长测序和（或）相关核基因检查。mtDNA变异率在不同组织存在显著差异，尤其在成人中，肌肉组织、尿沉渣细胞和毛囊较外周血细胞具有更高的阳性率。少数临床病理确诊的典型MELAS患者，行线粒体基因和核基因分析仍然找不到致病性突变。3.肌肉活检：基因检查未发现致病变异者或为明确是否存在肌肉病时需要做该检查，阳性率可达到95%以上，个别患者亦可能并无明显肌肉病理改变。骨骼肌活检冰冻切片的典型病理改变是改良Gomori三色染色可见不整红边纤维，琥珀酸脱氢酶染色可见破碎蓝染肌纤维和（或）深染的小血管。在细胞色素C氧化酶染色显示酶活性缺乏或增加。电镜下可见肌纤维内或小血管内皮细胞/平滑肌细胞内异常线粒体增多或聚集，线粒体内可见类结晶包涵体。4.生化测定：可以支持诊断。患者血清肌酸激酶正常或增高，肌酸激酶/乳酸脱氢酶比例倒置，血和脑脊液乳酸升高（静息空腹状态下≥2mmol/L或mg/L）。用新鲜活检组织或培养的皮肤成纤维细胞测定线粒体酶复合体活性，可见发现多数为复合体Ⅰ活性降低，特别对肌肉活检阴性患者具有诊断提示价值。5.电生理检查：可协助确定是否存在多系统损害。脑电图可显示癫痫发作期以及发作间期背景活动减慢或痫样放电。针极肌电图在少数患者出现肌源性损害或神经源性损害；神经传导速度检测在少数患者出现感觉或感觉运动神经轴索性损害。电测听和脑干听觉诱发电位检查发现多数患者存在听力受损，以高频损害为主。心电图检查在部分患者发现心脏传导阻滞或预激综合征、左室高电压。诊断和鉴别诊断
根据MELAS的临床特点和影像学特征可以提出临床拟诊，发现mtDNA或nDNA基因致病变异和肌肉活检发现线粒体肌病的典型病理改变是诊断MELAS的“金标准”。仅出现相关基因变异而无任何临床表现者，为基因变异无症状携带者；MELAS患者初期可仅表现为癫痫、糖尿病、耳聋、心肌病、肾脏病、肌病等单一器官受累的症状和体征，需要随访观察是否发展为MELAS。MELAS的鉴别诊断主要包括具有类似临床和影像学改变的疾病，在没有进行基因检查和肌肉活检前需要排除脑小血管炎、心源性脑栓塞、大脑皮质静脉血栓形成、病*性脑炎、自身免疫性脑炎、甲基丙二酸血症、高氨血症、癫痫后脑部MRI可逆性信号改变、可逆性后部脑病综合征等。在鉴别诊断中应当依据医疗经济学原则结合疾病危重程度安排针对性辅助检查。案例分享
患儿女，19年2月出生，患儿左侧肢体欠灵活1月，平素运动发育：3月抬头、6月会坐、1岁会爬、现不会独走。颅脑MRI：双侧基底带、丘脑、大脑脚异常信号；乳酸lac2.48mmol/L；重点