宣武功能神外专栏
第20期
精神疾病的脑深部电刺激治疗作者:医院功能神经外科张晓华
20世纪90年代以来，DBS技术成功用于治疗运动障碍病如帕金森病、肌张力障碍等，其可逆的慢性刺激产生的良好疗效能够达到甚至超过毁损术的疗效，这推动了人们对电刺激技术治疗精神疾病的兴趣。目前尝试应用DBS治疗的精神疾病包括难治性抑郁症、强迫症、抽动秽语综合症、神经性厌食症等疾病，上述疾病都曾经有过毁损手术成功治疗的历史。
一、脑深部电刺激治疗难治性抑郁症（TreatmentResistantDepression，TRD）
1．DBS治疗抑郁症的可能机制
在抑郁症的病因研究中，推测皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）环路功能异常与抑郁症有关。其中背侧环路参与了抑郁症的认知和运动功能，腹侧环路参与了抑郁症症状的躯体感觉和植物神经功能。调节环路通过抑制作用来协调腹侧和背侧环路的功能。调节环路的结构包括海马、杏仁核、嘴侧扣带回皮层等结构。扣带回膝下部与背侧扣带回在解剖上通过嘴侧扣带回相连接，而嘴侧扣带回正是平衡背侧环路和腹侧环路的重要结构。
功能影像学研究发现，未经过治疗的抑郁症患者在扣带回膝下部、丘脑和尾状核的活动明显增高；而嘴侧扣带回、后扣带回、双侧额叶皮层中部和岛叶的活动明显降低。在抗抑郁治疗后，这些异常情况消失。因此认为，腹侧环路与背侧环路失衡，腹侧结构活性增高同时背侧结构活性降低在抑郁症发病中起到重要作用。
推测目前DBS治疗抑郁症的靶点都是直接或间接通过CSTC环路起到治疗作用。
2．手术适应证和禁忌证
（1）手术适应证：
1）符合DSM-IV诊断标准；
2）抑郁发作持续1年以上；
3）HAMD-17评分＞20；
4）功能大体评定量表（GlobalAssessmentofFunctionscore，GAF）评分≤50
5）患者经过四种不同类型抗抑郁药物治疗和心理行为治疗后，证实为难治性的；
（2）手术禁忌证：
1）1年内有酒精或其他药物依赖；
2）现存自杀观念或有自伤企图；
3）1年内反复自杀史；
4）身体其他部位植入刺激器，如心脏起搏器等；
5）有严重的神经系统、内科疾患不能耐受手术；
6）外科手术绝对禁忌证，如凝血功能障碍等。
3．常用手术靶点及疗效
迄今为止，文献报道共有6个不同的解剖位置作为DBS治疗抑郁症的治疗靶点：包括扣带回膝下部（Subgenualcingulategyrus，SCG）或称Brodmann25区（Brodmannarea25，BA25），内囊/纹状体腹侧部（ventralcapsule/ventralstriatum，VC/VS），伏隔核（nucleusaccumbens，NAcc），外侧缰核（lateralhabenula），丘脑下脚（inferiorthalamicpeduncle，ITP）和前脑内侧束（medialforebrainbundle，MFB）。
（1）SCG或称BA25
1）手术要点：
在MR重建的矢状位上，辨认胼胝体膝部腹侧的扣带回，在冠状位上刚刚可以看到侧脑室额角的前端。在中线旁开的矢状位图像上，选择SCG区灰质和白质交界的部位作为靶点。
2）疗效：
Mayberg等于年最早进行了6例患者随访6个月的SCG-DBS治疗TRD的开放式研究，4例抗抑郁治疗有效（HDRS-17评分下降50%），其中3例患者缓解（HDRS-17评分8-10分）；同时PET研究发现SCG区代谢趋于正常活性。年Lozano等报道了20例TRD患者接受SCG-DBS治疗的6个月后的结果，55%的患者达到有效的标准，35%的患者达到缓解的标准。在随后3-6年的长期随访报告中，本组患者治疗有效率为64.3%，症状改善情况持续稳定。近期的一项多中心研究表明，患者HDRS-17评分下降40%者占62%（LozanoAM等，）。一项单盲研究中，应用相同的SCG为靶点治疗抑郁症和双相障碍患者得出了更好的结果，17例患者中，平均HDRS评分下降69%，高达92%的患者有效，58%缓解。
（2）VC/VS
1）手术要点：
标准坐标为X：中线旁开6-7mm，Y：AC后缘前1-2mm，Z：AC-PC平面下3-4mm。在MRI冠状位上沿内囊前肢走行设计电极穿刺路径和头皮穿刺入点，最前端电极触点0在VC内，刚好位于轴位AC-PC平面之下；中间两个触点1和2位于内囊前肢中点的腹侧，最尾端触点在内囊的边缘。触点2和3位于VC内。
2）疗效
年Malone等率先报道了接受VC/VSDBS治疗的15例抑郁症的开放性研究结果。电极植入双侧VC/VS区，治疗6个月时7/15的患者达到有效的标准，最终随访时（6-48个月）8/15的患者有效。近期一项随机交叉对照试验中（Bergfeld等，），25例患者接受VC/VS-DBS治疗，在进行了52周的开放式治疗后，40%的患者（10/25）有效。16例患者进入随机交叉对照研究，其中9例有效、7例无效。在伪刺激阶段，HDRS评分较刺激阶段明显增高。结果表明，随机交叉的试验结果证实VC/VS-DBS能有效减轻患者的症状，而不是安慰剂效应。与Dougherty等（）的随机对照研究结果不同，推测可能的原因是在本研究中埋置电极的位置更偏前，以及后期DBS参数设置策略不同。
最近一项由Medtronic公司发起的VC/VS-DBS治疗抑郁症的前瞻性多中心、随机对照试验中，在治疗16周后发现治疗组与对照组相比症状改善没有显著性差异而终止了该项研究。
（3）伏隔核Nucleusaccumbens（NAcc）
1）手术要点：
标准坐标为X:AC前1.5mm；Y：AC-PC平面下4mm；Z：中线旁开7-8mm。由于NAcc-DBS的上端刺激靶点是VC，而VC/VSDBS的远端刺激范围包含NAcc，因此不能将这两种术式完全孤立。
2）疗效：
年Aouizerate等首先报道了以NAcc和尾状核为靶点，治疗一例难治性强迫症伴抑郁症的患者，术后6个月症状达到了缓解的标准。一项NAcc-DBS的3例单相抑郁症患者的双盲实验中，当刺激器开启时，患者的症状立刻得到改善；当刺激器关闭时，症状重新出现。本组患者长期随访4年时，仍能维持大约50%的有效率。年，Bewernick对11例NAcc-DBS患者进行了超过12个月的长期随访，其中5例患者随访超过4年。疗效评估以HDRS-28评分降低大于50%为有效，不足50%为无效，HDRS-28评分≤10为缓解标准。术后1年时45.5%（5/11）的患者有效，其中1例患者达到缓解标准；在2年随访时有效患者的比例仍为45.5%，且患者均为1年随访时的有效患者；最终随访时也没有增加新的有效患者。本研究肯定了NAcc-DBS治疗抑郁症的长期疗效。
（4）其它靶点：有个别报道将外侧缰核，ITP和MFB作为DBS治疗抑郁症的靶点，例数较少，仍在探索阶段。
4．疗效的局限性及靶点的选择
目前共有6个靶点用于治疗TRD，这些靶点的开放性研究虽然样本量较低，但几乎一致性地报道了DBS治疗TRD的良好疗效。由于缺少对照组以及情感障碍自身病程转归的特性，不能完全除外安慰剂效应。与大量开放性研究结果相反，两项关于VC/BS-DBS和SCG-DBS治疗TRD的RCT研究却得出了相反的结论。其中可能的原因是开放性研究缺乏随机、双盲和对照研究的设计所致，当然也可能是上述RCT研究中病人选择、靶点位置、治疗时间短、刺激参数欠佳等原因造成的。年，Bergfeld在最新的RCT研究中报道了25例患者行VC/VS-DBS的良好疗效，在伪刺激阶段，HDRS评分较刺激阶段明显增高，肯定了该治疗能显著改善TRD患者的症状，可以除外安慰剂的效应。
现有资料中尚没有足够的证据来支持DBS治疗TRD的有效性及提供最佳的治疗靶点，因此目前DBS治疗TRD仍是实验性治疗，随着对抑郁症病因中多个神经环路的功能障碍深入研究，针对不同病因、症状的抑郁症亚型，DBS的治疗靶点应该随之相对应，未来才有可能在疗效有所提升。
5．DBS治疗抑郁症的副作用
各靶点的副作用类型基本类似，包括外科手术相关不良反应（如眼睑水肿、疼痛出血、感染、癫痫发作等）、硬件设备相关副作用（如设备故障、电极断裂等）和刺激相关副作用（包括红斑、焦虑或紧张感增加、出汗、轻躁狂、感觉异常等）。其中外科手术相关副作用的发生率与DBS治疗其他疾病时无明显差异；与刺激治疗相关的副作用均为一过性，通过调试参数可消失，因此所有患者均没有永久的长期副作用。突然停药或拒绝DBS参数调整者有出现自杀企图的风险。
二、脑深部电刺激治疗强迫症
1.DBS治疗OCD的可能机制
关于OCD的病理生理基础，学术界广为接受的是皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）环路功能异常是导致OCD的病理生理基础。也有学者认为基底节环路和Papez环路参与了OCD的发病机制。应用DBS治疗OCD的目的就是运用神经调控手段，来调节这些可能异常的环路，而不仅仅是作用于某一个特定的部位。
依据现在所有的证据，提示DBS可能的作用机制是综合了对局部和远处大脑结构的兴奋和抑制作用。结合DBS的动物实验结果与人类DBS-EEG监测和影像学研究发现，DBS是通过降低自上而下的同步性和降低额叶的低频振荡，来使得额叶纹状体通路的高兴奋性降低，从而对OCD起到治疗作用。NAcc的壳区接受了来自边缘系统和运动区的大量纤维，其传出纤维分布在边缘系统和前额叶皮质。在NAcc-DBS治疗中观察到前额叶皮层代谢降低，同样在STN-DBS中观察到了相同的现象，STN与额叶皮层也有着紧密的联系。
近年来的研究显示，STN在CSTC环路中具有核心的位置，在行动选择和实施决定中起着协调作用。在STN水平的信息处理功能障碍是导致强迫症的一些核心症状的原因。有直接证据表明STN参与了OCD的检查行为和其它症状。STN-DBS可能干扰了OCD患者异常信息处理过程，使CSTC环路功能正常化，从而减轻强迫症状。考虑到OCD患者由于重复的想法导致决定和动作的延迟，推测刺激STN可能修正决定延迟的过程，从而减轻症状。
2．手术适应证和禁忌证
年，美国食品药品管理局（FDA）正式批准DBS用于治疗难治性强迫症。
（1）手术适应证：
1）年龄18-60岁；
2）符合DSM-IV中OCD诊断标准；
3）病史超过5年；
4）Yale-Brown强迫症量表（Yale-BrownObsessiveCompulsiveScale，YBOCS）评分大于25（0-40）或量表中一项评分大于15（0-20）；功能大体评定量表（GAF）评分小于40（1-90）；临床疗效总评量表（ClinicalGlobalImpression，CGI）评分大于4（1-7）；
5）至少三种5-HT再摄取抑郁剂足量治疗12周无效；同时应用增效剂至少超过1个月；
6）认知行为治疗失败：至少持续1年或至少2个治疗师治疗20个疗程；
7）正常认知状态：Mattis痴呆评分大于（0-）；
8）神经系统无器质性病变；
9）无外科手术和麻醉禁忌症。
（2）禁忌证：
1）精神分裂症；
2）双相情感障碍；
3）药物依赖或滥用；
4）A或B类人格障碍（DSM-IV）；
5）严重的抑郁发作；
6）有严重自杀风险。
3.常用手术靶点及疗效
目前治疗OCD的靶点包括内囊前肢-纹状体-伏隔核（ALIC-NAcc-VC/VS）区域、丘脑底核（STN）、ITP、MFB和终纹床核（bednucleusofthestriaterminalis）等。其中ALIC、NAcc和VC/VS在解剖结构上相毗邻或重叠，可称为纹状体区，是目前最常用的治疗靶点。
年Nuttin等首次在Lancet上发表了ALIC-DBS治疗OCD的初步研究，并于年发表了长期随访结果。该研究共纳入6例患者，术后1例无效，1例有效患者在5个月后电池耗尽而拔除，余4例患者进行了单盲交叉对照研究都被确认为有效。该研究中需要多个触点作为负极进行刺激，刺激参数为4-10.5V，脉宽-μs，频率Hz。年Abelson等报道了4例，与盲刺激阶段相比，1例患者的Y-BOCS评分降低67%，1例降低17%，余2例无效。刺激电压为7V、脉宽μs、频率Hz。行ALIC-DBS治疗OCD中，所需刺激参数很高，平均5-12个月需要更换电池，近年来随着可充电电池进入市场后，使这种治疗成为可能。
年Sturm等报道4例以NAcc为靶点治疗难治性OCD的研究，第1例植入双侧电极，刺激双侧时无效果，刺激右侧时症状明显改善，随后的3例只植入右侧。其中前3例患者几乎痊愈，刺激后数天和数周后症状开始改善，随访24-30个月无明显副作用。第4例无效者发现是由于靶点偏移导致治疗失败。为了进一步研究右侧NAcc-DBS治疗OCD的疗效，HuffW等设计了一个10个病例的双盲对照研究，在3个月的有效刺激后，接着进行3个月的伪刺激，随后进行单盲刺激阶段。在治疗12月时5/10的患者评分下降超过25%，认为该方法至少有部分疗效。曾有学者发现右侧内囊前肢毁损能有效缓解强迫症状，与本研究结果有类似之处。
Denys等报道了16例双侧Nacc-DBS的研究，在开放性治疗阶段，YBOCS平均评分下降46%（33.7下降至18），72%（9/16）患者有效。（Y-BOCS评分下降超过35%为有效。）在双盲刺激阶段，平均评分在刺激与伪刺激时相差8.3（25%），认为双侧Nacc-DBS治疗OCD安全有效。
Aouizerate等观察到DBS刺激ALIC虽然能够改善OCD症状，但所需电压高刺激范围较大，不是精确靶点。同时一些研究表明，壳核区域包括NAcc和尾状核头的腹内侧区与OCD和抑郁症的病理生理机制有关。基于上述原因，对1例OCD合并抑郁症的患者进行了研究，将电极前2个触点置于NAcc内，后2个触点位于尾状核头的腹内侧部，最终选择位于尾状核头部的触点进行长期刺激，刺激参数为电压4V，脉宽μs，频率Hz。术后3个月随访，抑郁和焦虑症状首先明显减轻，9个月时强迫症状开始减轻，12个月时症状明显减轻，Y-BOCS评分下降至16分。
年，GreenbergBD等报道了一项入选26例患者的协作研究，平均随访24个月以上。最终随访时Y-BOCS评分与术前相比平均下降12.5±1.4。术后1月时平均有效率是28%，最终随访时上升到61.5%（Y-BOCS评分减少35%以上为有效）。在强迫症状中，强迫思维和强迫检查改善%，（6/6），强迫对称和强迫顺序改善55.6%（5/9），强迫洗涤改善45.5%（5/11）。本组研究发现在VC/VS刺激中，触点越靠近前联合和内囊前肢最底缘的交叉部位，效果越好。在此多中心研究中，采用了双盲、单盲和开放的研究设计（各中心采用不同的科研设计），虽然开放性的设计有安慰剂效应的可能，但超过3年的症状持续改善基本上能够否定安慰剂效应。
由于纹状体区的DBS治疗OCD时通常需要很大刺激强度（电压2.5~8.5V，脉宽90~us，频率Hz），因此很难准确判定哪个结构是产生治疗效果的真正靶点。目前认为在此区域的刺激靶点通常是指VC/VS。以刺激内囊前肢为中心者包括了最远端触点达到的NAcc，以NAcc为靶点者其最上端触点位于内囊前肢或尾状核。
应用STN治疗OCD是一些学者在治疗帕金森合并OCD时偶然发现的一个靶点。随后Mallet等采用了随机、交叉、双盲、多中心的设计，纳入16例患者，观察STN-DBS治疗难治性OCD的疗效和安全性。结果显示，在真刺激治疗阶段结束时70%患者的Y-BOCS评分降低超过30%；同时GAF评分由术前12%上升提高至62%。而在清洗阶段，Y-BOCS评分较基线评分变化不明显（P=0.71），说明第一阶段治疗效果没有遗留到第二阶段，认为STNDBS治疗OCD疗效确切。年ChabardèsS等报道了4例患者的良好疗效，其中3例患者在6个月随访时症状改善70%以上。
在OCD的病理生理假说中，不同亚型的OCD可能存在不同的神经环路异常。目前的DBS治疗主要是作用于CSTC环路，只可能改善部分亚型OCD的症状，而对其他不同发病机制的亚型疗效则较差。现有的所有研究中均没有将不同亚型的OCD作为入组或排除条件，这可能是每项研究中均存在疗效差或无效患者的原因之一。此外，缺乏规范的科研设计和评估方法，也不利于不同中心间对不同靶点的疗效和安全性相互比较。合适DBS靶点的选择是当今学术界治疗OCD的最大挑战，增加术中电生理记录（如局部场电位）的研究和完善手术前后的功能影像学检查（PET和fMRI），有助于进一步揭示OCD的病理生理机制、提供可能的新的治疗靶点。
为了分析不同靶点的疗效，vanWestenM等回顾了现有的临床资料，接受DBS治疗的患者超过人。大多数研究为开放性研究，仅有4个研究是随机双盲对照设计（RCTs）。多数治疗靶点在纹状体区，其次是STN，平均随访时间3-26个月。所有研究的平均YBOCS评分降低约47%，其中4个RCT研究为37.4%。平均有效率（YBOCS降低超过35%）为58.2，其中RCTs为43.8%。RCT的研究结果显示治疗组与对照阻的症状改善有显著性差异，安慰剂效应的作用很小。同时有证据表明，双侧VC/VS和NAcc的DBS治疗对OCD的症状改善明显好于STN。
在DBS治疗OCD的过程中，探寻最佳刺激参数最具挑战性。在DBS治疗其他疾病的调试过程中，有客观明确的阳性症状（如震颤减轻或消失）。而在DBS治疗OCD的调试中，除改善急性出现的情绪变化和焦虑症状外，要尽量维持一组参数保持稳定，保持一个月以上，以便能够达到可能足够的治疗时间。与刺激治疗相关的副作用大多可通过调试参数得到改善，其中轻躁狂应引起重视，入睡困难较常见，需要辅以催眠药物或调整参数。
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